Нарушение обмена пуриновых нуклеотидов подагра

Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов: гиперурикемия и подагра, синдром Леша-Нихена, гипоурикемия

Нарушение обмена пуриновых нуклеотидов подагра

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов: гиперурикемия иподагра, синдром Леша-Нихена, гипоурикемия

Введение

Наряду с другими заболеваниями, нарушение пуринового обмена также является важным заболеванием, лечению которого нужно предавать особое значение.

В первую очередь – это нарушение обмена полезных веществ в организме и обмена белков, что в свою очередь может выражаться в нескольких заболеваниях, таких как: почечная недостаточность, нефропатия, подагра.

В большинстве случаев, нарушение пуринового обмена – это детское заболевание, но очень часто оно может быть и у взрослых людей.

Симптомы заболевания очень схожи, что и при нарушении метаболизма (обмена полезных веществ в организме и их усваивание) – метаболической миопатии. Характеризуется заболевание повышенным уровнем креатининкиназы (в большинстве случаев). Другие, неспецифические симптомы болезни можно определить с помощью электромиографического исследования.

У больных, которые имеют нарушение пуринового обмена, вырабатывание аммиака очень низкое, также снижается работоспособность и аппетит. Больные чувствуют себя вяло, иногда развивается очень большая слабость в теле.

Дети, которые долго страдают нарушениями такого обмена веществ, очень часто остаются психически неразвитыми и имеют склонность к заболеванию аутизмом.

В редких случаях у детей (а иногда и у взрослых) проявляются припадки, судороги, а также очень притормаживает психомоторное развитие индивида.

Различают гиперурикемию – повышенное содержание мочевой кислоты в крови, и гипоурекимию – пониженное содержание мочевой кислоты.

На основании того, что наряду с другими заболеваниями, нарушение пуринового обмена также является важным заболеванием, лечению которого нужно предавать особое значение можно полагать, что эта тема актуальна.

Цель представленной работы – исследовать вопросы нарушения пуринового обмена.

Решение поставленной цели требует выполнение следующих задач:

– изучить гиперкрикемию, в частности подагру и синдром Лёша-Нихена;

– рассмотреть гипоурикемию и ее причины и проявления.

1. Гиперурикемия

1.1 Подагра: причины, проявления и факторы риска

Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму, то возникает гиперурикемия. Вследствие её может возникнуть подагра – одно из распространенных видов артрита (воспаления суставов).

Общий фонд сывороточных уратовв норме составляет ~ 1,2 г у мужчин и 0,6 г у женщин. При подагре без образования тофусов (т.е. подагрических узлов, в которых накапливаются ураты натрия и мочевая кислота) количество уратов возрастает до 2-4 г., а у пациентов с тяжёлой формой болезни, сопровождающейся ростом тофусов, может достигать 30 г.

Подагра – распространённое заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они и болеют в 20 раз чаще, чем женщины.

Причины подагры делятся на первичные и вторичные. К первичным относиться генетический дефект ферментов обмена мочевой кислоты. К таким ферментам относятся ферменты «запасного» пути (ГГФРТ (Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза) и Аденинфосфорибозилтрансфераза (АФРТ)) и ФРДФ синтетаза (фосфорибозилдифосфатсинтетаза).

Так, например, дефекты в структуре ФРДФ синтетазы могут приводить к потере его чувствительности, к торможению по типу обратной связи пуриновыми нуклеотидами. Тем самым, увеличивается образование пуриновых нуклеотидов и как следствие – чрезмерный синтез мочевой кислоты, что вызывает подагру.

Вторичными причинами является: ожирение, сахарный диабет, гиполипоротеинемии, артериальная гипертензия.

К условиям или факторам риска подагры можно отнести:

1) повышенное образование мочевой кислоты;

2) повышенный синтез со сниженной экскрецией мочевой кислоты с мочой (например, при злоупотреблении алкоголем, шоковых состояниях, гликогенозе с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы);

3) усиленный катаболизм пуринов (например, при противоопухолевой терапии; массивном апоптозе у людей с аутоиммунными болезнями);

4) торможение экскреции уратов с мочой (например, при почечной недостаточности;

Подагра, как и любое другое заболевание, проявляется в той или иной степени. Она проявляется:

1) образованием почечных камней из мочевой кислоты;

2) повторными приступами характерного острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости можно обнаружить кристаллы моногидрата однозамещенного урата натрия;

3) крупными отложениями моногидрата однозамещенного урата натрия, главным образом в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клечатке с образованием подагрических узлов, или тофусов, что иногда приводит к тяжелой хромоте и деформациям суставов

4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;

5) повышением уровня уратов в сыворотке;

Все эти симптомы могут встречаться как порознь, так и в разнообразных сочетаниях.

В первой фазе заболевания подагрой наблюдается повышенная концентрация мочевой кислоты. Эта фаза может длиться несколько лет, прежде чем у больного наступит первый острый приступ подагры. Как правило приступ развивается ночью, внезапно, возникают сильные боли в суставах. В 50% случаев поражается большой палей ноги. Затем боль утихает.

В дальнейшем, приступы возникаю снова и снова, происходит повреждение суставов, сухожилий и связок. Мочевая кислота продолжает накапливаться в эти излюбленных местах и наконец, образуются узелки. Далее могут образовываться почечные камни, которые могут привести к сильнейшей острой почечной колике.

Постепенной нарушается важнейшая фильтрационная функция этого жизненно-важного органа, что приводит к отказу почек.

Также лечение при острой атаке – постельный режим, колхицин, реопирин, кетазон, индоцид или др. средства купирования приступа; при хронической форме – обильное питье, сода, антуран, бенемид, аллопуринал и др.

лечебные средства, препятствующие образованию мочевой кислоты или ускоряющие её выделение из организма. Диета со сниженной калорийностью и ограничением пуринов. Исключаются из рациона алкоголь, мясные бульоны, печень, почки.

Разрешаются яйца, сыры (ограниченно), фрукты, крупы и пр. Пребывание на курортах – при отсутствии поражения почек.

1.2 Синдром Лёша-Нихрена

Синдром Лёша-Нихена- тяжёлая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, и проявляется только у мальчиков.

Болезнь вызвана полным отсутствием активности гипоксантин-гуанинфоефорибозилтранс-феразы и сопровождается гиперурикемией с содержанием мочевой кислоты от 9 до 12 мг/дл, что превышает растворимость уратов при нормальном рН плазмы. Экскреция мочевой кислоты у больных с синдромом Лёша-Нихена превышает 600 мг/сут и требует для выведения этого количества продукта не менее 2700 мл мочи.

У детей с данной патологией в раннем возрасте появляются тофусы, уратные камни в мочевыводящих путях и серьёзные неврологические отклонения, сопровождающиеся нарушением речи, церебральными параличами, снижением интеллекта, склонностью к нанесению себе увечий (укусы губ, языка, пальцев).

В первые месяцы жизни неврологические расстройства не обнаруживаются, но на пелёнках отмечают розовые и оранжевые пятна, вызванные присутствием в моче кристаллов мочевой кислоты. При отсутствии лечения больные погибают в возрасте до 10 лет из-за нарушения функции почек.

Диагноз синдрома Лёша-Нихена ставится по трём основным клиническим элементам: повышенная продукция мочевой кислоты, неврологическая дисфункция, когнитивные и поведенческие нарушения. Довольно сложно поставить диагноз на ранней стадии, когда эти три признака не так очевидны.

Подозрения могут возникнуть из-за задержки развития, сопровождающейся гиперурикемией. Также, возможно образование камней в почках (нефролитиаз) или наличие крови в моче (гематурия), вызванные кислотно-мочевыми камнями. Зачастую подозрения на синдром Лёша-Нихена возникают с появлением наносимых самому себе ранений у больного.

Однако самотравмирующее поведение встречается и в других патологических состояниях, таких какнеспецифическая умственная отсталость, аутизм, синдром Туретта, синдром Корнелии де Ланж, синдром Ретта, синдром Райли-Дея, нейрокантоцитоз, наследственные нейропатии первого типа, и некоторые психиатрические заболевания.

Из перечисленного, только больные с синдромом Лёша-Нихена, синдромом дэ Ланжа, и синдромом Райли-Дея, демонстрируют потерю тканей как последствие саморанений. Особенностью синдрома Лёша-Нихена, отличающей его от других€ синдромов связанных с нанесением себе ранений, является кусание пальцев, губ, внутренней поверхности щёк.

Наличие синдрома Лёша-Нихена должно рассматриваться только при наличии самотравмирующего поведения вместе с гиперурикемией и неврологической дисфункцией.

При синдроме Леша-Найхана лечение аллопуринолом, сопровождено понижением уровня мочевой кислоты (и снижением симптомов подагрического артрита и солевых отложений); он нерезультативен касательно неврологической симптоматики. У больных с гиперурикозурией, сформировавшейся в результате усиления синтеза мочевой кислоты, нужно поддерживать довольно высокий объем мочи.

Этого, как правило, достигают, применяя сбалансированные смеси солей, которые более действенны, чем гидрокарбонат. Необходимость поддержания рН мочи на показателе около 7,0 доказывается тем фактом, что растворимость мочевой кислоты при рН 5,0 равняется 150 мг/л, тогда как при рН 7,0 – 2000 мг/л.

Гиперурикемия при гликогенозе I, как и прочие виды выраженной гиперурикемии, должна корригироваться.

2. Гипоурикемия

гипоурикемия подагра нихен

Гипоурикемия (пониженная концентрация мочевой кислоты в крови) существенного диагностического значения не имеет; ее патогенная роль не известна.

Она встречается редко, за исключением тех случаев, когда она возникает при лечении гиперурикемии. Данные о гипоурикемии представляют собой информацию второстепенного значения, указывающую на поражение проксимальных отделов почечных канальцев при пониженной реабсорбции уратов.

Гипоурикемия и возросшая экскреция гипоксантина и ксантина может быть следствием недостаточности ксантноксидазы, вызванной нарушением в структуре гена этого фермента, либо результатом повреждения печени.

Также данное состояние отмечается при таких патологиях как:

1. соблюдение диеты, в составе которой практически нет нуклеиновых кислот;

2. синдром Фанкони (редкое нарушение функции канальцев почек, которое приводит к появлению в моче глюкозы, аминокислот, избытка бикарбоната, фосфатов и некоторых других веществ);

3. болезнь Вильсона-Коновалова (врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов).

Заключение

Нарушение обмена (лечение которого описывается ниже) подразумевает комплексное лечение, которое базируется в первую очередь на строгих диетах, содержащих в своем составе продукты с пониженным количеством пуриновых оснований (мясо, овощи), но также можно использовать и медикаментозные способы лечения:

1) Сбалансированность и стабилизация пуринового обмена путем витаминизации.

2) Установление ацидоза метаболического и регуляция кислотной среды мочи.

3) Контроль и стабилизация АД пациента на протяжении суток.

4) Установление и поддержание нормы гиперлипидемии.

5) Комплексное лечение возможных осложнений пуринового обмена в организме (лечение пиелонефрита)

6) Лечение ПО в организме можно проводить как в стационаре, так и самостоятельно после консультации с врачом.

Но не происходит полного излечения проявлений и расстройств. Так напрмер, при лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

Список используемой литературы

1) Биохимия: учебник / под ред. Е.С. Северина. – М.: ГЭОТАР. – Мед, 2009.

2) Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985. – Т2. 736 с

3) Максудова, А.Н. Подагра / А.Н. Максудова, И.Г. Салихов, РА. Хабиров. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – С. 96.

4) Пихлак Э.Г., Подагра, М., 1970

5) Тиле П. и Шредер Х.Е. Эпидемиология и патогенез нарушений пуринового обмена, Тер. архив, №4, с. 14, 1987

6) URL: http://www.medicalplanet.su/Patfiz/199.html (Подагра.ПРичины подагры. Гипоурикемия.)

7) URL: http://www.tiensmed.ru/news/post_new8945.html (Мочевая кислота. Гиперурикемия. Гипоурикемия)

Размещено на Allbest.ru

Источник: https://revolution.allbest.ru/medicine/00325529_0.html

Наиболее частые проявления нарушений обмена пуринов – гиперурикемия и подагра

Нарушение обмена пуриновых нуклеотидов подагра

Обмен дезоксиуридиловых нуклеотидов

Дезоксиуридиловые нуклеотидыявляются промежуточными продуктами синтеза тимидиловых нуклеотидов.дУТФ легко узнается ДНК полимеразами и может быть использован для синтеза ДНК вместо дТТФ.

При репликации урацила в структуре ДНК образует комплементарную пару с аденином, так что при этом не теряется информация, записанная на ДНК. Однако дУМФ может возникать в структуре ДНК путем спонтанного дезаминирования дЦМФ.

В этом случае при репликации возникает мутация, поскольку комплементарное основание цитозина гуанин, а не аденин.

Для предупреждения встраивания уридиновых нуклеотидов в ДНК в клетках действует простой механизм. Фермент дУТФаза, превращает дУТФ (субстрат ДНК полимеразы) в дУМФ (не является субстратом ДНК полимеразы), который используется для синтеза тимидиловых нуклеотидов , поскольку дУМФ превращается вначале дТМФ, а затем и дТТФ.

Конечный продукт распада пуриновых нуклеотидов мочевая кислота характеризуется низкой растворимостью в воде, ее натриевая соль отличается более высокой растворимостью. Форма, в которой мочевая кислота находится в биологических жидкостях (кровь, моча, спиномозговая жидкость), зависит от рН этой жидкости. Величина рК для протона N9 составляет 5,75, а для протона N-l—10,3.

Это означает, что в физиологических условиях, т е. при нормальном рН физиологических жидкостей, можно обнаружить как саму мочевую кислоту, так и ее мононатриевую соль (урат натрия). В жидкостяхс рН ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При рН 5,75 кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах.

При рН выше 5,75 доминирующая форма – натриевая соль мочевой кислоты.

Нарушения пуринового обмена включают гиперурикемию, гипоурикемию и болезни иммунодефи­цита.

Очень высокая концентрация мочевой кислоты в крови ведет к довольно распространенной группе болезней, называемых подагрой. Частота подагры зависит от страны и составляет около 3/1000. Подагра – группа патологических состояний, связанных с заметно повышенными уровнями урата в крови (в норме 3-7 мг/100 мл).

Гиперурикемия не всегда проявляется какими-либо симптомами но, у некоторых людей, способствует осаждению кристаллов урата натрия в суставах и тканях. В дополнение к выраженной боли сопровождающей обострение, повторные приступы приводят к деструкции тканей и тяжелых артритоподобных нарушений.

Термин подагра должен быть ограничен гиперурикемией с присутствием таких подагрических отложений.

Ниже приводится таблица, указывающая на возможные причины нарушения обмена пуриновых нуклеотидов

Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов.
Болезнь Дефект Природа дефекта коментарий
Подагра ФРПФ синтетаза Увеличение активности фермента из-за повышенный Vmax Повышенное образование Гиперурикемия
Подагра ФРПФ синтетаза Фермент устойчив к торможению продуктами Гиперурикемия
Подагра ФРПФ синтетаза Фермент имеет высокое сродство к рибоза-5-фосфату (снижение Km) Гиперурикемия
Подагра ФРПФ синтетаза Потеря способности к торможению по типу обратной связи Гиперурикемия
Подагра ГГФРТa Частично дефектный фермент Гиперурикемия
Синдром Леша-Нихана ГГФРТ Отсутствие фермента См. выше
ТКИД АДАb Отсутствие фермента См. выше
Иммунодефицит ПНФc Отсутствие фермента См. выше
Почечно каменная болезнь АФРТd Отсутствие фермента 2,8-дигидроксиадениловый почечный литиаз
Ксантинурия Ксантиноксидаза Отсутствие фермента Гипоурикемия и ксантиновый почечный литиаз
Боллезнь Гирке Глюкозо-6-фосфатаза Отсутствие фермента См. выше
аГипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза; bаденозин дезаминаза; cпуриновая нуклеотидфосфорилаза; daденозин фосфорибозил трансфераза ТКИД- тяжелый комбинированный иммунодефицит

Причинамиповышения могут быть нарушения функции трех основных ферментов обмена пуринов рис

ФРПФ -синтетазы – Дефекты в структуре этого фермента могут приводить к потере его чувствительности к торможению по типу обратной связи пуриновыми нуклеотидами. Тем самым, увеличивается образование пуриновых нуклеотидов и как следствие – чрезмерный синтез мочевой кислоты..

Рис.9-25.Основные ферменты метаболизма пуринов, нарушение функции которых ведет к повышению уровня мочевой кислоты.

ФРПФ амидотрансферазы – Дефекты в структуре ФРПФ амидотрансферазы могут приводить к потере чувствительности к торможению по типу обратной связи пуриновыми нуклеотидами, что приводит к повышенному синтезу пуриновых нуклеотидов, мочевой кислоты, и развитию подагры.

Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ). ГГФРТ обеспечивает повторное использование пуринов (для аденинa –аденин фосфорибозилтрансфераза АФРТ). Отношения между дефектом этого фермента и подагрой неясны.

Это может быть связано с тем, что субстратом ГГФРТ является ФРПФ. Активность фермента у больных подагрой значительно снижена. Полное отсутствие активности фермента обнаруживается у больных синдромом Леша-Найхана.

Подагра может также быть вызвана нарушениями выделения мочевой кислоты (связанными с неспособностью почечных канальцев выделить мочевую кислоту).

У больных со злокачественными опухолями подагра может возникнуть в результате химиотерапии, при которой происходит гибель клеток, что приводит к повышению образования пуринов за счет нуклеиновых кислот гибнущих клеток

О величине растворимого уратного пула можно судить по содержанию урата натрия в сыворотке крови. Когда этот показатель превышает растворимость урата натрия в сыворотке (гиперурикемия), образуются кристаллы. урата натрия в сыворотке крови при 37°С составляет 2—6 мг%.

Кристаллы могут отлагаться в мягких тканях, осо­бенно в суставах или вокруг них. Эти отложения уратов называются «узлами». Накопление кристаллов урата натрия в тканях, их фагоцитоз полиморфно-ядерными лейкоцитами в суставной щели могут вы­зывать резкую воспалительную реакцию—острый подагрический артрит.

Хронический подагрический артрит приводит к деформации сустава.

В водных растворах мочевая кислота (протонированная форма урата) в семнадцать раз менее ра­створима, чем ее натриевая соль. Моча прирН 5 ста­новится насыщенной уратами при концентрации 15 мг%.

Поскольку рН мочи здоровых людей в норме ниже рК мочевой кислоты (5,75), ураты в моче представлены в основном мочевой кислотой. Если рН мочи достигает 7, то в ней может раство­риться 150—200 мг уратов на 100 мл.

Мочевая кислота становится основной формой уратов при рН мочи ниже рН 5,75. Такое значение рН характерно для дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. Если кристаллы этого конечного продукта катаболизма пуринов образуются в системе выведения мочи, т.e.

в зоне, проксимальной от области закисления мочи, это будут кристаллы урата натрия; в самой же области закисления окажу­тся кристаллы мочевой кислоты. Поэтому большин­ство камней, образующихся в мочевыводящих путях, состоят из мочевой кислоты.

Интенсивность образования камней мочевой кислоты можно в зна­чительной мере уменьшить, смещаярН мочи в щелочном направлении (при этом будет доминировать более растворимая форма—урат натрия).

Игольчатые кристаллы урата натрия характери­зуются отрицательным двойным лучепреломлением (они оптически анизотропны) и потому могут быть идентифицированы с помощью поляризационного микроскопа.

Если в синовиальной или суставной жидкости обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, содержащие кристаллы, окрашенные в желтый цвет при ориентации их длинной оси па­раллельно направлению поляризованного света и в голубой—при перпендикулярной ориентации, то это кристаллы урата натрия.

Однако следует отметить, что в синовиальной жид­кости присутствуют также кристаллы пирофосфата кальция, которые характеризуются положительным двойным лучепреломлением; они могут вызывать синдром, получивший название «псевдоподагры».

Синдром Леша—Найхана (полное отсутствие ГГФРТ) наследуется как сцепленный с X-хромосомой рецессивный признак. Болезнь характеризуется корковым параличом, сопровождающимся хореоатетозом, судоргами, стремлением к члено-вредительству и тяжелой гиперурикемией. В моче наблюдается образование камней мочевой кислоты.

Матери больных детей гетерозиготны и мозаичны в отношении ГГФРТазной недостаточности, у них часто обнаруживается гиперурикемия, но без неврологических симптомов. Частичная недостаточность ГГФРТазы, вызванная мутациями соответствующего гена, встречается и у мужчин.

Для таких больных характерна тажелая гиперурикемия, не сопровождающаяся существенными неврологическимими нарушениями

Избыточное образование пуринов у пациентов с недостаточностью ГГФРТ связано с увеличенной внутриклеточной концентрацией ФРПФ, что, по-видимому, является результатом уменьшения потребления ФРПФ на. пути регенерации пуриновых нуклеотидов. Биохимическая основа некрологических отклонений при синдроме Леша—Найхана неизвестна.

Избыточное образование пуринов и гиперурикемия приболезни Гирке—явление вторичное. Оно обусловлено повышением активности гексозомоно-фосфатного шунта и увеличением образования рибозо-5-фосфата, из которого синтезируетисяФРПФ.

Для больных с недостаточностыо глюкозо–6-фосфатазы характерен хронический молочнокислый ацидоз, приводящий к повышению порога секреции уратов почками, что способствует накопле­нию уратов в организме.

Все известные дефекты ферментных систем (за исключением глюкозо-6-фосфатазной недостаточности, для которой соответствующих данных не получено приводит к повышению внутриклеточной концентрации ФРПФ).

Избыточная продукция пуринов при глюкозо–б-фосфатазной недостаточности, вероятно также обусловлена этим обстоятельством.

Вполне возможно, что и другие нарушения обмена пуринов, приводящие к гиперурикемии , в конечном счете связаны с повышением внутриклеточного уровня ФРПФ.

Гипоурикемия обусловлена либо усилением экскреции либо снижением скорости образования уратов. У человека она связана чаще всего с нарушением реабсорбции мочевой кислоты из клубочкового фильтрата, что может приводить к выделению уратов и мочевой кислоты в количествах, которые является неадекватно большимотношению уратов в плазме.

Недостаточность ксантиноксидазы, вызванная либо генетнческим дефектом, либо тяжелым пораже­нием печени, приводит к гипоурикемии и увеличе­ние экскреции оксипуринов — гипоксантина и ксантина. При тяжелой недостаточности ксантиноксидазы у пациентов часто развиваетсяксантннурияи образование ксантиновых камней.

В последние годы описаны два иммунодефицитных заболевания, связанные с недостаточностью ферментов катаболизма пуринов. С недостаточно­стьюаденозиндезаминазы связано тяжелое иммунодефицитное заболевание, npи котором снижается ко­личество и нарушается функция как тимусных лимфоцитов (Т-клеток), так и лимфоцитов костного мозга (В-клеток).

С недостаточностьюпурнннуклеозид-фосфорилазы связана более легкая форма имму­нодефицита. при которой функции В-лимфоцитов остаются нормальными, но сильно нарушены функ­ции Т-лимфоцитов. Оба заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Метаболические нарушения при рассмотренных иммунных дисфунк­циях связаны с накоплением дезоксирибонуклеотидтрифосфатов (дГТФ и дАТФ). которые аллостерически ингибируют рибонуклеотидредуктазу, что, в свою очередь, приводит к снижению содержания в Т-лимфоцитах пула предшественников синтеза ДНК, главным образом dЦТФ. Пуринодефицитные состояния у человека встречаются редко.

Часто они бывают связаны с недостатком фолиевой кислоты, вероятно, витамина В12, что приводит к снижению синтеза производных фолата.

У больных со злокачественными опухолями подагра может возникнуть как осложнение химиотерапии, вызывающей гибель клеток и, как следствие, повышение образования пуринов за счет нуклеиновых кислот гибнущих клеток.

В лечении подагры нашел широкое применение аллопуринол, химическое соединение структурно подобное гипоксантину. Это хороший ингибитор ксантиноксидазы. Его применение приводит к накоплению гипоксантина и ксантина, которые лучше растворимы в воде и легче выделяются, чем мочевая кислота.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/3_164479_naibolee-chastie-proyavleniya-narusheniy-obmena-purinov---giperurikemiya-i-podagra.html

101. Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия

Нарушение обмена пуриновых нуклеотидов подагра

Гиперурикемияподагры.Когдав плазме крови концентрация мочевойкислоты превышает норму, то возникаетгиперурикемия.

Вследствие гиперурикемииможет развиться подагра – заболевание,при котором кристаллы мочевой кислотыи уратов откладываются в суставныххрящах, синовиальной оболочке, подкожнойклетчатке с образованием подагрическихузлов, или тофусов.

К характернымпризнакам подагры относят повторяющиесяприступы острого воспаления суставов(чаще всего мелких) – так называемогоострого подагрического артрита.Заболевание может прогрессировать вхронический подагрический артрит.

Поскольку лейкоциты фагоцитируюткристаллы уратов, то причиной воспаленияявляется разрушение лизосомальныхмембран лейкоцитов кристаллами мочевойкислоты. Освободившиеся лизосомальныеферменты выходят в иитозоль и разрушаютклетки, а продукты клеточного катаболизмавызывают воспаление.

Общийфонд сывороточных уратоввнорме составляет ~ 1,2 г у мужчин и 0,6 г уженщин. При подагре без образованиятофусов (т.е.

подагрических узлов, вкоторых накапливаются ураты натрия имочевая кислота) количество уратоввозрастает до 2-4 г, а у пациентов с тяжёлойформой болезни, сопровождающейся ростомтофусов, может достигать 30 г. Подагра -распространённое заболевание, в разныхстранах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения.

А поскольку сывороточный фонд уратову мужчин в 2 раза больше, чем у женщин,то они и болеют в 20 раз чаще, чем женщины.Как правило, подагра генетическидетерминирована и носит семейныйхарактер.

Она вызвана нарушениями вработе ФРДФ синтетазы или ферментов”запасного” пути: гипоксантин-гуанин-или аденинфосфорибозилтрансфераз. Кдругим характерным проявлениям подагрыотносят нефропатию, при которой наблюдаютобразование уратных камней в мочевыводящихпутях.

Полиморфныеварианты ФРДФ синтетазы.Активность ФРДФ синтетазы, катализирующейобразование ФРДФ, строго контролируетсяпуриновыми нуклеотидами. Мутации в генеФРДФ синтетазы привели к появлениюполиморфных вариантов фермента, которыехарактеризуются аномальным ответом наобычные регуляторные факторы: концентрациюрибозо-5-фосфата и пуриннуклеотидов.

Как правило, наблюдаетсясуперактивацияфермента.Пуриновыенуклеотиды синтезируются со скоростью,почти независимой от нужд клетки. Этовызывает ингибирование запасных “путейспасения”, усиление катаболизмаизбыточного количества нуклеотидов,повышение продукции мочевой кислоты,гиперурикемию и подагру.

Примерно у 40%больных одной из форм гликогеноза -болезнью Гирке (недостаточностьюглюкозо-6-фосфатазы) сопутствующейпатологией является подагра. Снижениеспособности печени секретироватьглюкозу в кровь увеличивает использованиеглюкозо-6-фосфата в пентозофосфатномпути.

Образуются большие количестварибозо-5-фосфата, которые могутстимулировать избыточный синтез, аследовательно, и катаболизм пуриновыхнуклеотидов.

Дефектный ферментХарактер дефектаКлинические проявленияЗаболевание
ФРДФ синтетазаСуперактивация и↑VmaxУстойчивость к ретроингибированиюСнижение Кmдля рибозо-5-фосфатаГиперурикемия, повышенная экскреция уратов с мочой, подагрический артритПодагра
Гипоксантин-гуанинфосфори-бозилтрансферазаЧастичная потеря активностиТе жеПодагра
Полная потеря активностиГиперурикемия, нефропатия, артрит, неврологические и психические отклоненияСиндром Лёша-Нихена
Аденинфосфорибо-зилтрансферазаПолная потеря активностиОбразование камней 2,8-дигидроксиаденинаПочечнокаменная болезнь

Лечение гиперурикемииОсновнымпрепаратом, используемым для лечениягиперурикемии, является аллопуринол -структурный аналог гипоксантина.

Аллопуринол оказывает двоякое действиена обмен пуриновых нуклеотидов:

  • ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксанти-ну, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию;
  • с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по “запасному” пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.

При лечении аллопуринолом детей ссиндромом Лёша-Нихена удаётся предотвратитьразвитие патологических изменений всуставах и почках, вызванных гиперпродукциеймочевой кислоты, но препарат не излечиваетаномалии в поведении, неврологическиеи психические расстройства.

Оротацидурия.Это единственноенарушение синтеза пиримидинов denovo. Оно вызваноснижением активности УМФ-синтазы,которая катализирует образование идекарбоксилирование ОМФ.

Поскольку вэмбриогенезе от образования пиримидинов denovo зависит обеспечениесинтеза ДНК субстратами, то жизнь плоданевозможна при полном отсутствииактивности этого фермента. Действительно,у всех пациентов с оротацидурией отмечаютзаметную, хотя и очень низкую активностьУМФ-синтазы.

Установлено, что содержаниеоротовои кислоты в моче пациентов (1г/сут и более) значительно превосходитколичество оротата, которое ежедневносинтезируется в норме (около 600 мг/сут).Снижение синтеза пиримидиновыхнуклеотидов, наблюдающееся при этойпатологии, нарушает регуляцию КАД-ферментапо механизму ретроингибирования, из-зачего возникает гиперпродукция оротата.

Клинически наиболее характерноеследствие оротацидурии – мегалобластнаяанемия, вызванная неспособностьюорганизма обеспечить нормальную скоростьделения клеток эритроцитарного ряда.Её диагностируют у детей на том основании,что она не поддаётся лечению препаратамифолиевой кислоты.

Недостаточностьсинтеза пиримидиновых нуклеотидовсказывается на интеллектуальномразвитии, двигательной способности исопровождается нарушениями работысердца и ЖКТ. Нарушается формированиеиммунной системы, и наблюдается повышеннаячувствительность к различным инфекциям.

Гиперэкскреция оротовои кислотысопровождается нарушениями со сторонымочевыводя-щей системы и образованиемкамней. При отсутствии лечения больныеобычно погибают в первые годы жизни.При этом оротовая кислота не оказываеттоксического эффекта. Многочисленныенарушения в работе разных системорганизма вызваны “пиримидиновымголодом”. Для лечения этой болезниприменяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), которыйпо “запасному” пути превращаетсяв УМФ.

Уридин + АТФ → УМФ + АДФ.

Нагрузка уридином устраняет “пиримидиновыйголод”, а поскольку из УМФ могутсинтезироваться все остальные нуклеотидыпиримидинового ряда, то снижаетсявыделение оротовои кислоты из-завосстановления механизма ретроингибированияКАД-фермента. Для больных оротацидуриейлечение уридином продолжается в течениевсей жизни, и этот нуклеозид становитсядля них незаменимым пищевым фактором.

Кроме генетически обусловленных причин,оротацидурия может наблюдаться:

  • при гипераммониемии, вызванной дефектом любого из ферментов орнитинового цикла,
  • за исключением карбамоилфосфат- синтетазы I. В этом случае карбамоилфосфат, синтезированный в митохондриях, выходит в цитозоль клеток и начинает использоваться на образование пиримидиновых нуклеотидов. Концентрация всех метаболитов, в том числе и оротовой кислоты, повышается. Наиболее значительная экскреция оротата отмечается при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы (второго фермента орнитинового цикла);
  • в процессе лечения подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид и становится сильным ингибитором УМФ-синтазы. Это приводит к накоплению оротовой кислоты в тканях и крови.

Нарушениякатаболизма пиримидинов

Известнынарушения в работе 2 ферментов этогометаболического пути. При недостаточностипиримидин-5'-нуклеотидазы нарушаютсяотщепление неорганического фосфата отпиримидиновых мононуклеотидов иобразование нуклеозидов. Неактивнаяизоформа пиримидин-5'-нуклеотидазыобнаружена в эритроцитах.

В результатенаблюдается накопление гиримидиновыхНТФ, которые ингибируют пентозофосфатныйпуть превращения глюкозы и тем самымсоздают предпосылки к гемолизуэритроцитов. Дигидропиримидиндегидрогеназа- скорость-лимитирующий ферменткатаболизма пиримидинов.

Нарушениеработы этого фермента сопровождаетсяотклонениями в функционировании нервнойсистемы и диагностируется на основанииповышения уровня свободных пиримидинов:урацила и тимина в плазме крови.

Источник: https://studfile.net/preview/4081336/page:71/

Накопление мочевой кислоты бьет по суставам и почкам

Нарушение обмена пуриновых нуклеотидов подагра

Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Особенностью является то, что растворимость солей мочевой кислоты (уратов) в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой. 

В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:

  1. Появление тофусов (греч. tophus – пористый камень, туф) – отложение уратных кристаллов в коже и подкожных слоях, в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, костях и мышцах. 
  2. Нефропатии в результате кристаллизации мочевой кислоты с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь.
  3. Подагра – поражение мелких суставов.

Для диагностики нарушений используют определение концентрации мочевой кислоты в крови и моче.

Подагра

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – “нога в капкане”).

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Из-за низкой растворимости ураты способны оседать в зонах с пониженной температурой, например, в мелких суставах стоп и пальцев ног.

Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо.

В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали “болезнью гурманов”, однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:

  • увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,
  • уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1.

Основы лечения

Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

Реакция превращения аллопуринола

К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол, по структуре схожий с гипоксантином.

Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, и последний остается прочно связанным с активным центром фермента и ингибирует его. Фермент осуществляет, образно говоря, самоубийственный катализ.

Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

Мочекаменная болезнь

Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов (камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камней составляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой.

Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой.

Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи.

При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты (енольная форма) переходят в менее растворимую кетоформу и кристаллизуются в почечных канальцах.

Закисление мочи (в норме 5,5-6,5) возникает по различным причинам. Это может быть избыточное питание мясопродуктами, содержащими большое количество нуклеиновых кислот, аминокислот и неорганических кислот, что делает такую пищу “кислой” и снижает рН мочи. Также кислотность мочи усиливается при ацидозах различного происхождения (Кислотно-основное состояние).
Кристаллы в почках могут иметь различную природу: 70-75% больных мочекаменной болезнью имеют камни щавелевой кислоты (оксалаты), 15% – мочевой кислоты, 10% – кальций-фосфатные, карбонатные, цистиновые камни. Самый большой почечный камень был извлечен 29.12.1952 из почки 80-летней женщины в Лондоне. Камень весил 6 кг 294 г.

Синдром Леша-Нихана

Болезнь Леша-Нихана (частота 1:300000) – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан. 

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры.

Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног.

Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.

  Агрессия больных распространяется также на неживые предметы и окружающих людей. Нарушения интеллекта выражены, его снижение может быть до IQ≈60.

Лечение основано на беспуриновой диете с большим количеством чистой воды и с использованием аллопуринола. Производится контроль деятельности пациента с помощью физических ограничений и психологической терапии.

Источник: https://biokhimija.ru/obmen-purinov/bolezni-purinovogo-obmena.html

Советы Артролога
Добавить комментарий